Механизмы метаболических нарушений при острой ишемии. Реперфузионные повреждения тканей.

Метаболизм в клетке при острой ишемии.

Известно, что в процессе нормальной жизнедеятельности потребность клеток в энергии удовлетворяется путем дефосфорилирования высоко-энергетичных молекул аденозинтрифосфата (АТФ). Основной реакцией при их образовании является окислительное фосфорилирование адс-нозиндифосфата (АДФ). В коже АТФ образуется в первую очередь путем расщепления глюкозы до пирувата. И в этом случае нормальный метаболизм иуриновых оснований дополняется катаболизмом некоторых нуклеиновых кислот.

В норме данный процесс заканчивается образованием мочевой кислоты с помощью фермента ксаитиндегидрогеназы. Во время ишемии последний трансформируется в ксантиноксидазу, которая является катализатором образования суиероксидиого аниона.

При полном или частичном отсутствии кровотока снабжение клетки кислородом становится недостаточным и она переходит на анаэробный метаболизм, при котором из одной молекулы глюкозы образуются только 2 молекулы АТФ.

В этих условиях жизнедеятельность клетки может быть обеспечена лишь в течение непродолжительного периода. Анаэробный гликолиз сопровождается образованием молочной кислоты и снижением внутриклеточного рН.

При продолжении ишемии происходит нарушение деятельности калий-натриевого насоса, которое сопровождается увеличением поступления через клеточную мембрану натрия и кальция, повышающим внутриклеточное осмотическое давление и индуцирующим отек.

Одновременно АДФ распадается до адсно-зииа, далее до инозина, гипоксантина и ксаитина. В присутствии избыточного количества ионов кальция и внутриклеточных проте-олитических ферментов и происходит превращение ксаитиндегидрогеназы в ксантиноксида-зу.

Механизм реперфузионного повреждения клеток. Во время реперфузии, когда в ткани поступает богатая кислородом кровь, ксантин-оксидаза катализирует реакцию взаимодействия гипоксантина и молекулы кислорода, в результате которой образуются мочевая кислота и супероксидный анион [11, 14, 17]: Супероксидный анион, распространяясь в тканях, переходит в более токсичные формы — гидроксильные радикалы, окислительное действие которых значительно усиливается в присутствии водорода пероксида.

Гипотетически допускается соединение двух молекул супероксидного аниона и двух молекул водорода пероксида, реактивность которого напрямую зависит от количества супероксида.

В результате этого в присутствии металлического катализатора образуется более токсичный для клеток гидроксильный свободный радикал (ОН-). Образующиеся при реперфузии тканей свободные кислородные радикалы способны воздействовать на все биологические субстанции: белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты, коллаген. Особенно чувствительны к ним сложные жирные кислоты, из которых состоят мембраны клеток. Так, активация свободными радикалами липидпероксидазы способствует запуску цепи реакций перекисного окисления липидов и повреждению внутриклеточных структур.

В микроциркуляторном русле действие супероксида способствует деградации гиалуроно-вой кислоты эндотслиального коллагенового слоя и базальпой мембраны, что педет к микротромбозам и увеличению проницаемости сосудистой стенки и является причиной развития интерстициального отека. В свою очередь, переход жидкости в интерстициальнос пространство ведет к сгущению крови, замедлению кровотока и образованию тромбов.

В нормальных условиях при аэробном окислении 98% поступающего кислорода находится в межклеточной жидкости, а 2% превращается в супероксидный анион и ингибируется такими клеточными ферментами, как суперок-сиддисмутаза (СОД), глутатионредуктаза и каталаза. Кроме того, нормальное функционирование нейтрофильных лейкоцитов постоянно сопровождается образованием супероксидного аниона. При реперфузии пейтрофильные лейкоциты под действием большого количества свободных радикалов переходят в активированное состояние и начинают играть активную роль в поддержании воспаления в трансплантате. Они устремляются к очагу поражения и включаются в процесс «восстановления гомео-стаза». В очаге реперфузионного повреждения иейтрофилы прилипают к стенкам сосудов, проникая под эндотелий, выходят в иитерсти-циальное пространство и сами выделяют супероксид, тем самым повреждая эндотелий и усугубляя нарушения микроциркуляции возникающими на этой основе множественными микротромбозами.

Экзогенная супероксиддисмутаза разрушает супероксидный анион, который находится в межклеточном пространстве, катализируя реакцию его соединения с двумя протонами: Водорода пероксид с помощью фермента каталазы разлагается до воды, а молекулярный кислород быстро утилизируется тканями.

Таким образом, основную роль в индукции реперфузионных повреждений тканей играют свободные кислородные радикалы, образование которых является результатом метаболических процессов, происходящих в клетке при гипоксии и внезапном поступлении кислорода.